– Généralités

• Définition
  • LLC = prolifération monoclonale de lymphocytes B matures (T < 5%)
  • !! Hémopathie lymphoïde chronique de bas grade (≠ lymphome)
  • Remarque sur les hémopathies lymphoïdes: cf item 164
• Epidémiologie
  • La plus fréquente des hémopathies des pays développés: 5cas /100 000 hab/an
  • Age moyen = 65ans / rare avant 40ans → hémopathie du sujet âgé
  • Sex Ratio: H > F = x2 / Pas de facteur de risque acquis démontré

– Diagnostic

• Clinique
  • Interrogatoire
    • Terrain: sujet âgé (!! aux tares chroniques) / atcd familiaux / performance status
    • Anamnèse: date de la 1ère lymphocytose (pour estimer temps de doublement)
    • Signes fonctionnels: asymptomatique: découverte sur ADP ou fortuite (50%)
  • Examen physique
    • Syndrome tumoral
      • Polyadénopathies +++ (schéma daté)
        • superficielles / multiples / bilatérales / mobiles / indolores
        • non inflammatoires / non compressives (≠ lymphome)
      • Splénomégalie ++ (50-75% des cas)
      • Hépatomégalie: rare et de mauvais pronostic
    • Syndrome d’insuffisance médullaire
      • Absent ou peu important sauf stade avancé (≠ LA)
      • Si présent: pâleur / infections récentes / hémorragies
• Paraclinique
  • Pour diagnostic positif
    • NFS-plaquettes
      • Hyperlymphocytose (lymphocytes > 4000/mm3) persistante (> 3 mois)
      • Recherche cytopénie associée (anémie / thrombopénie / neutropénie)
    • Frottis sanguin
      • Lymphocytes matures: petite taille / peu de cytoplasme / monomorphes
      • Ombres de Gumprecht (= lymphocytes éclatés car fragiles)
    • Immunophénotypage des lymphocytes circulants+++
      • Par cytométrie de flux / confirme le diagnostic (score de Matutes ≥ 4)
      • Caractéristiques en faveur de la LLC (5)
        • Marqueurs B positifs: CD19+ / CD20+ (CD10 / CD22 inconstants)
        • Monoclonalité = restriction des chaînes légères (κ ou λ seul)
        • Score de Matutes (≥ 4/5):
          • Marqueurs augmentés: CD5+ (normalement < 5%) ; CD23+
          • Expression faible des IgM de surface (d’où déficit immunitaire)
          • Expression faible de CD79b / absence d’expression de FMC7
  • Pour évaluation du retentissement / du pronostic
    • Electrophorèse des protéines plasmatiques (EPP)
      • Hypo-γ-globulinémie (60% des cas) → dosage pondéral des Ig
      • Pic monoclonal en gamma (10% des cas) → immunofixation
    • Bilan d’hémolyse: hapto-bilirubine / Coombs direct +/- test d’élution
      • Recherche d’une anémie hémolytique auto-immune (cf item 297)
      • AHAI à Ac chaud (hémolyse intra-tissulaire): agglutination à 37°C
      • Test d’élution détermine la spécificité des auto-Ac: anti-Rhésus ++
    • Dosage LDH / β2-microglobuline
      • Pour avoir un taux basal (suivi évolutif et transformation)
    • Caryotype lymphocytaire
      • Pour recherche d’anomalies génétiques (présentes dans > 50% des cas)
      • Les plus fréquentes: délétion 11q / délétion 17p / délétion 13q / trisomie 12q
  • Bilan pré-thérapeutique
    • Bilan du terrain: iono-créatinine / ECG-ETT / BHC-VHB-VHC
    • Bilan pronostique: caryotype pour cytogénétique
  • !! Examens inutiles dans la LLC
    • Myélogramme: montrerait une moelle riche avec lymphocytes matures
    • BOM: même résultat que le myélogramme + disparition des adipocytes
    • Biopsie ganglionnaire: envahissement diffus par lymphocytes circulants
    • Imagerie: TDM TAP ou écho abdominale sont inutiles: ADP superficielles ++
• Différentiel (celui d’une hyperlymphocytose)
  • Hyperlymphocytoses bénignes
    • → réactionnelles donc polyclonales
    • Hyperlymphocytoses T
      • Syndrome mononucléosique: MNI / CMV / toxo / VIH (cf item 334)
      • Autres infections: tuberculose / VHB-VHC / coqueluche
    • Hyperlymphocytoses B
      • « syndrome des lymphocytes binucléés »
      • → commun chez la femme jeune et fumeuse
  • Hyperlymphocytoses malignes
    • → prolifératives donc monoclonales
    • Hémopathies B
      • LNH en phase leucémique (folliculaire ou manteau / pas grandes cellules)
      • Leucémie prolymphocytaire B (plus aggressive que LLC)
    • Hémopathies T
      • Leucémie pro-lymphocytaire T, Sd de Sezary, Lymphome HTL-V1, etc.

– Evolution

• Evolution naturelle
  • !! LLC est une maladie non curable: évolution toujours défavorable à terme
  • Mais évolution chronique: le patient peut rester stable pendant de nombreuses années +++
  • Rémission complète sous Tt = disparition du syndrome tumoral + NFS N (mais rechute..)
  • Histoire typique
    • Si Binet A: 50% restent A et survie normale / 50% évoluent vers stades B ou C
    • Si Binet B ou C: survie moyenne < 10ans
• Complications
  • Complications infectieuses +++
    • !! 1ère cause de mortalité: infections récurrentes chez 80% des patients
    • Hypogamma = déficit humoral → infections à germes encapsulés (pneumocoque)
    • Le plus souvent: pneumopathies, infections ORL, BK, infections opportunistes, etc.
    • ID multifactorielle: déficit humoral / cellulaire + insuffisance médullaire + iatrogénie
  • Complications auto-immunes
    • Anémie hémolytique auto-immune (AHAI): Ac chauds / anti-Rhésus (cf item 297)
    • Thrombopénie auto-immune (PTAI; cf item 335), érythoblastie auto-immune, etc.
    • Cryoglobulinémie monoclonale de type I (cf item 116)
  • Insuffisance médullaire
    • cf envahissement de la MO: pancytopénie: anémie / neutropénie / thrombopénie
    • !! Anémie multifactorielle en pratique: auto-imune + insuff. médullaire + iatrogénie
  • Transformation: syndrome de Richter
    • = transformation en lymphome non hodgkinien (à grandes c. B): cf item 164
    • Clinique: AEG / fièvre / ADP modifiées (asymétriques et compressives)
    • Paraclinique: biopsie-exérèse ganglionnaire: l’anapath confirme le diagnostic
    • Pronostic: sombre: cf chimiorésistance → décès rapide
  • Augmentation du risque de cancer solide
    • Carcinome baso-cellulaire, cancer pulmonaire, CCR, rein…
  • Hypersplénisme / iatrogénie / décès
• Pronostic
  • Classification de Binet +++ (PMZ)
    

    Stades	Clinique	Hémogramme	Survie
    A	sites Gg < 3	Hb > 10g/dL et P > 100 000/mm3	10-12 ans
    B	≥ 3 sites Gg	Hb > 10g/dL et P > 100 000/mm3	5-7 ans
    C	indifférent	Hb < 10g/dL ou P < 100 000/mm3	2-4 ans

    • Remarques:
      • « sites ganglionnaires » = cervical / axillaire / HMG / rate / inguinal (« CAPRI »)
      • !! c’est un critère clinique (pas de TDM: ≠ Cl° de Ann Arbor des lymhomes)
      • !! Si Gg bilatéraux ça ne compte que comme un seul site (car hématogène)
  • Facteurs pronostiques
    • Terrain: âge du patient / comorbidités
    • Stade dans la classification de Binet +++
    • Doublement de la lymphocytose < 12M +++
    • Cytogénétique: del 13q / del 17p (mauvais)
    • Taux de LDH et de β2-microglobuline

– Traitement

• Prise en charge
  • Réunion de concertation pluri-disciplinaire (RCP) (PMZ)
  • Bilan du terrain (cf sujet âgé) et pré-T si chimiothérapie
• Chimiothérapie
  • Si patient stade A ou B
    • Abstention thérapeutique +++
    • Surveillance et traitement que si évolutif
    • → passage en Binet stade B-C ou doublement de la lymphocytose en < 12M
  • Si patient stade C
    • Chimiothérapie
    • Protocole actuel = fludarabine (anti-métabolite: cf item 141) +/- cyclophosphamide
    • ou polychimiothérapie CHOP (chloraminophène: obsolète désormais)
• Tt symptomatique des complications
  • Infections
    • Prévention (hygiène, MHD) +/- ABT adaptée au cas par cas
    • Prévention des infectins opportunistes si fludarabine par Bactrim + Valaciclovir
    • Si hypogammaglobulinémie et infections répétées: perfusion d’Ig
  • Anémie
    • Corticoïdes PO 1mg/kg si anémie auto-immune
    • !! NPO supplémentation en folates pour aider la régénération
    • Transfusion de CGR phénotypés ssi mal tolérée (angor-ECG) / sinon inutile +++
  • Syndrome de Richter
    • Polychimiothérapie aggressive (cf item 164)
• Mesures associées
  • Contre-indications des vaccins vivants / !! mais faire grippe et pneumocoque
  • Prise en charge de la douleur
  • Prise en charge psychologique: soutien
  • Prise en charge sociale: 100% (ALD)
  • Prise en charge palliative
• Surveillance
  • Clinique: Cs 1x/6M / syndrome tumoral (Gg +++) / insuffisance médullaire / AEG
  • Paraclinique: NFS-P et frottis à chaque Cs / LDH (reflet de la masse tumorale)

– Synthèse pour questions fermées

• Quelles sont les 5 composantes du score de Matute ?
  - CD5+ augmentés / CD23+ augmentés / expression faible des IgM de surface (d’où déficit immunitaire) / expression faible de CD79b / absence d’expression de FMC7
• 2 causes d'augmentation des LDH en cas de LLC ?
  - AHAI / transformation en lymphome de haut grade (š de Richter)
• 2 hypothèses devant une AEG prolongée avec fièvre chez un patient ayant une LLC non traitée (découverte quelques années auparavant) ?
  - transformation en lymphome de haut grade / infection
• 3 éléments biologiques pour le suivi d'une LLC non traitée ?
  - hémogramme / EPS / LDH