- Généralités

• Epidémiologie
  • La plus fréquente des maladies génétiques graves: p = 1/2500 / race blanche +++
  • Transmission autosomique récessive / prévalence des hétérozygotes = 1/25 (cf infra)
• Physiopathologie
  • Mutation (ΔF508 à > 70%) du gène CFTR (&chi 7) → dysfonction canaux chloriques
  • = exocrinopathie avec surproduction de mucus: obstruction des canaux excréteurs
  • →  bronchiques = DDB et infections / pancréatiques = insuffisance exocrine et diarrhée
  • Est responsable d'une fibrose kystique du pancréas

- Diagnostic

• Dépistage néonatal
  • Indication: généralisé en France depuis 2002: systématique
  • Modalités
    • En 1er: dosage trypsine immuno-réactive (TIR)
      • Dosage TIR: test de Guthrie à J3 après consentement (cf item 23)
      • Si TIR > seuil (55 puis 65μg/L) → étude du gène CFTR
    • Etude du gène CFTR en biologie moléculaire
      • !! Seulement si consentement éclairé écrit (sinon contrôle TIR à J21)
      • si CFTR +/+ ou +/- : faire test de la sueur et Cs de conseil génétique
      • si CFTR -/- : contrôle TIR à J21 +/- test de la sueur si toujours positif
• Clinique
  • Atteinte respiratoire
    • Rhinobronchites récidivantes / avec expectorations / +/- sifflantes
    • Complications récidivantes: HRB / PTx / surinfections (cf infra)
    • Evolution vers trouble ventilatoire obstructif (TVO) mucopurulent
    • A terme: insuffisance respiratoire chronique +/- HTAP (cf item 254)
  • Atteinte digestive
    • Insuffisance pancréatique exocrine
      • Diarrhée chronique avec stéatorrhée / selles nauséabondes
      • Maldigestion: carence +/- dénutrition → retard staturo-pondéral
    • Constipation et occlusions intestinales
      • Nourrisson: iléus méconial (pathognomonique mais 15% des cas)
      • Enfant: syndrome d’occlusion intestinale aiguë distale (SOID)
      • Autres: mucocèle apendiculaire, invagination intestinale aigüe, etc
    • Hépato-biliaire
      • Cholestase néonatale fréquente → ictère / cholécystite plus rare
      • A terme: cirrhose (!! 2ème cause de mortalité après les pneumopathies)
    • Autres: RGO / prolapsus rectal / entéropathie exsudative, etc.
  • Autres atteintes
    • ORL: sinusite chronique constante / polypose naso-sinusienne / hypoacousie
    • Métabolique: déshydration aiguë hyponatrémique (« coup de châleur »)
    • Endocrinienne: D1 / retard pubertaire / stérilité (masculine: ABCD +++)
    • Rhumatologique: ostéoarthropathie hypertrophiante (Pierre Marie-Foix)
• Paraclinique
  • Pour diagnostic positif = test de la sueur (!! au CRCM)
    • Application de pilocarpine: ≥ 100mg de sueur nécessaire (> 4kg / > 2-4S de vie)
    • Test négatif si [Cl-] < 40mM et douteux si [Cl-] = 40-60 (rechercher mutation)
    • Test positif si [Cl-] > 60 mM à deux reprises (x2) → diagnostic certain +++
  • Pour évaluation du retentissement +++
    • Respiratoire
      • RTx / TDM Tx: bronchiectasies (DDB) kystiques / distension ++
      • ECBC +++ : ≥ 4x/an / recherche une colonisation par pseudomonas
      • GDS: anomalies Q/V et effet shunt +/- PaO2 < 60mmHg = IRespC
      • EFR: distension thoracique / asynchronisme puis TVO (VEMS/CV ↓)
    • Digestif
      • Elastase fécale pour insuffisance pancréatique exocrine / ASP si iléus
      • Bilan nutritionnel: albumine / NFS / hémostase / glycémie / phosphocalcique

- Evolution

• Complications
  • broncho-pulmonaires +++
    • Déterminant principal du pronostic: 90% de la mortalité / morbidité
    • Surinfections
      • Colonisation précoces des VA par staph. aureus et haemophilius influenza
      • Tournant pronostique = infection par pseudomonas aeruginosa
    • Insuffisance respiratoire chronique
      • Constante à terme / surveillance par EFR (TVO puis TVR)
  • digestives
    • Retard staturo-pondéral: toujours évoquer mucoviscidose si inexpliqué !
    • Dénutrition / cirrhose / entéropathie exsudative / pancréatite aiguë, etc.
• Pronostic
  • Survie moyenne ~ 40ans / variable selon gravité atteinte respiratoire et digestive
  • Retentissement psychologique et sur qualité de vie: observance restrictive +++
• !! Remarque
  • Azoospermie excrétoire par agénésie bilatérale des canaux déférents (ABCD)
    • CFTR muté dans 50% des ABCD et ABCD chez 98% des patients mucoviscidose
    • → recherche mutation CFTR chez la conjointe si ABCD chez un homme
    • +/- diagnostic prénatal de mucoviscidose si mutation retrouvée +++

- Prise en charge

• Principes
  • Prise en charge pluridisciplinaire et globale / au long cours: A VIE
  • Information et éducation de l’enfant / de la famille ; orientation vers MDPH-CDAPH
  • Coordonnée par un centre de ressources et compétences en mucoviscidose (CRCM) +++
• Prise en charge respiratoire
  • Mesures hygiéno-diététiques
    • Activité sportive régulière et adaptée / éviction du tabac
    • Prévention des infections: lavage des mains / vaccins
  • Kinésithérapie respiratoire (PMZ)
    • Quotidienne voire pluriquotidienne même si asymptomatique
    • Accélération du flux expiratoire / auto-kiné / désencombrement
  • Vaccinations +++ (PMZ)
    • anti-grippale (1x/an) et anti-pneumococcique (1x/5ans)
  • Antibiothérapie +++
    • A visée curative: séquentielle / adaptée à l’ECBC (cf 3 germes)
    • Si infection chronique à pyocyanique: cures +/- Port-a-cath®
  • Aérosols
    • rhDNAse (pulmozyme®) contre les infections (dégrade les lymphocytes)
    • Bronchodilatateurs (β2 mimétique) et corticoïdes (CSI) selon EFR (HRB)
  • En cas d’insuffisance respiratoire chronique
    • Oxygénothérapie: OLD indiquée si PaO2 < 55mmHg
    • Transplantation pulmonaire: en dernier recours si IRespC sévère malgré Tt
• Prise en charge digestive
  • Régime hypercalorique
    • Apport hypercalorique normolipidique / équilibré (!! pas de restriction sodée)
  • Enzymes pancréatiques (opsothérapie)
    • Enzymes gastroprotégées au début des repas / dose selon transit
  • Support nutritionnel
    • Evaluation nutritionnelle: estimation de la balance énergétique / ingesta +++
    • Si dénutrition: nutrition entérale nocturne par SNG ou gastrostomie
  • Supplémentations
    • Vitamines liposolubles ADEK / oligo-éléments (Sélénium)
    • Apports sodés et potassique si fièvre ou châleur
  • Lutte contre la constipation
    • Mesures hygiéno-diététiques +/- laxatifs en symptomatique (cf item 300)
  • Autres
    • IPP si RGO ou stéatorrhée
    • Acide urso-désoxycholique (Delursan®) si cholestase
• Prise en charge socio-éducative +++
  • Prise en charge à 100% (ALD)
  • Soutien psychologique
  • Proposer adhésion à une association
  • Insertion scolaire ordinaire tant que possible
  • Orienter vers la MDPH: demande d’AEEH (cf item 51)
• Surveillance +++
  • Respiratoire
    • clinique = quotidienne / ECBC et RTx = 1x/3mois
    • EFR et DEP 1x/6M – TDM Tx 1x/2ans
  • Digestive
    • Poids et courbe staturo-pondérale / IMC / transit
    • Bilan hépatique et glycémie ou HGPO (1x/6M)

– Conseil génétique

• Génétique
  • T° AR donc si parents hétérozygotes: 1/4 malade – 2/4 hétérozygotes – 1/4 sain
  • !! Plus de 1200 mutations identifiées mais les 30 mutations couvrent 90% des cas
  • Génotypes = ΔF508/ΔF508 (50%) ou ΔF508/rare (40%) ou rare/rare (10%)
• Loi de Hardy-Weinberg
  • Soit: p = fréquence du gène non muté / q = fréquence du gène muté / (p + q) = 1
  • D’où: (p + q)² = p² + 2pq + q² = 1 avec
    • p² = (–/–) = proportion des homozygotes sains ≈ 1
    • 2pq = (+/–) = prévalence des hétérozygotes (ce que l’on cherche)
    • q² = (+/+) = proportion des homozygotes malades = prévalence de la maladie
  • Or p ≈ 1 / d'où 2pq ≈ 2q / donc 2pq ≈ 2√q²
    • Mucoviscidose: q² = 1/2500 / d'où prévalence des hétérozygotes 2pq ≈ 2×1/50 = 1/25
• Etude du gène CFTR en biologie moléculaire (PCR)
  • En 1ère intention: par identification directe
    • Chaque fois que la mutation est connue / en 1ère intention en néonatal
    • En pratique: recherche des 30 mutations les plus fréquentes de CFTR
  • En 2nde intention: par idenfication indirecte
    • Si la mutation est inconnue: permet de suivre la transmission du gène muté
    • Par μ-satellites intragéniques (à défaut: extragéniques: risque de cross-over)
• Dépistage des hétérozygotes
  • Non recommandé dans la population générale
  • Recommandé chez la fratrie d’un sujet atteint (avec conjoint)
• Diagnostic anténatal
  • Famille avec déjà un enfant atteint (⇒ risque = 1/4)
    • D’abord rechercher la mutation en cause chez le cas index (étude du gène CFTR)
    • Mutation identifiée: PVC ≥ 11SA pour la rechercher en PCR chez le foetus
    • Mutation non identifiée: 2 possibilités = (+/-) ou (+/+) avec mutation rare ?
    • → demander une étude exhaustive du gène ou dosage isoenzymes intestinales
  • Suspicion de mucoviscidose sur point d’appel échographique
    • Consultation génétique et recherche des mutations fréquentes chez les deux parents
    • Si mutation identifiée: amniocentèse ≥ 15SA pour recherche chez le foetus

– Synthèse pour questions fermées

• Quelle est la mutation la plus fréquente de la mucoviscidose? - Δ F 508