– Généralités

• Définitions
  • Leucémie: prolifération monoclonale médullaire de cellules immatures (blastes)
  • Deux types de leucémies aiguës selon la lignée de provenance des blastes
    • Lignée myéloïde (GR-P-PN) → leucémie aiguë myélobastique (LAM)
    • Lignée lymphoïde (LB-LT) → leucémie aiguë lymphoblastique (LAL)
• Epidémiologie
  • LA myéloblastique
    • Terrain = adulte +++ (pic: 60-65ans)
    • Facteurs de risque → LAM secondaires (20% des cas)
      • Toxiques: benzène / solvants / tabac
      • Radiothérapie (et radiations ionisantes) ou chimiothérapie (alkylants)
      • SMP: LMC ++ / maladie de Vaquez (cf item 161)
      • Génétiques: trisomie 21 / Fanconi / Recklinghausen (NF) / Klinefelter
  • LA lymphoblastique
    • Terrain = enfant +++ (pic: 2-5ans)
    • Facteurs de risque
      • Toxiques: benzène, solvants
      • Radiations ionisantes in utero
      • Syndrome myéloprolifératif: LMC seulement
• Classification
  • Cf annexe

– Diagnostic

• Clinique
  • Interrogatoire
    • Terrain
      • Adulte = LAM (à 80%) ≠ Enfant = LAL (à 80%)
      • Rechercher une étiologie +++ : RCT / LMC / toxiques
    • Signes fonctionnels généraux
      • AEG / sueurs nocturnes / fièvre
  • Positif = IM aiguë +++
    • par prolifération médullaire des blastes
    • Syndrome anémique (sur anémie: cf item 297)
      • Pâleur / asthénie / dyspnée d’effort / tachycardie
    • Syndrome infectieux (sur neutropénie: cf item 81)
      • Fièvre isolée / angine / infections (pneumopathie, abcès)
    • Syndrome hémorragique (sur thrombopénie: cf item 335)
      • Purpura / épistaxis / gingivorragie / hémorragies digestives, etc
      • !! Fond d’oeil et examen neurologique pour hémorragie profonde
  • Extension = š tumoral
    • par envahissement d’organes périphériques par les blastes
    • Bilan d’extension clinique des LAL
      • Atteinte hémato: hépato-splénomégalie (HSMG) / ADP
      • Atteinte neuro: syndrome méningé / NC (hypoesthésie du menton: anesthésie du V3)
      • Atteinte ORL: amygdale / !! rechercher un foyer infectieux
      • Atteinte gonadique: testicules ++
      • Atteinte médiastinale (T: thymus / B: Gg): syndrome cave supérieur ++
      • Atteinte osseuse: douleurs
    • Bilan d’extention clinique des LAM
      • Hépato-splénomégalie (HSMG) / ADP
      • Atteinte cutanéo-muqueuse: hypertrophie gingivale / hématodermie (M4-M5)
  • Gravité = recherche d’une complication aiguë (4)
    • Celles de l’insuffisance médullaire: fièvre (PMZ) / anémie mal tolérée (ECG)
    • CIVD: ecchymoses ou bulles hémorragiques / complications thrombotiques
    • Syndrome de lyse tumoral: diurèse pour l’IRA / ECG pour l’hyperkaliémie
    • Leucostase cérébrale ou pulmonaire: confusion-Glasgow / détresse respiratoire
• Paraclinique
  • Pour diagnostic positif
    • NFS-plaquettes avec frottis
      • Anémie: normocytaire / normochrome / arégénérative (cf item 297)
      • Neutropénie (PNN < 1500/mm3) / thrombopénie (P < 150 000/mm3)
      • Mais hyperleucocytose (> 10 000/mm3): car compte les blastes
      • Remarque: hyperlymphocytose que ce soit une LAL ou une LAM
      • Au frottis +++ : blastes circulants / corps d’Auer / hiatus de maturation
    • Ponction médullaire (5) +++
      • En urgence devant toute pancytopénie (même sans blastes !); comprend:
      • Myélogramme (analyse cytologique)
        • Infiltrat blastique > 20% (OMS; FAB >30%; en pratique > 90%)
        • Moelle riche (hypercellulaire) avec diminution des lignées normales
        • Hiatus de maturation / corps de Auer si LAM (M3 et M2 ++)
      • Immunophénotypage
        • Marqueurs myéloïdes: CD13 / CD33 → LAM (quel que soit le type)
        • Marqueurs lymphoïdes: B (CD 19-20-22-10) / T (CD 1-2-3-5-7)
      • Caryotype
        • Anomalies chromosomiques fréquentes (translocation, réarrangement..)
        • → marqueurs ponostiques majeurs des leucémie aiguës +++
      • Analyse cytochimique
        • Activités enzymatiques: myéloperoxydase (MPO) et estérases
        • Permet de distinguer les LAM (MPO positif) des LAL (négatif)
      • Biologie moléculaire (PCR / FISH)
        • Recherche ré-arrangement: transcrits de fusion (pour suivi ++)
        • Recherche de mutations ponctuelles (leucémogénèse)
  • Pour évaluation du retentissement (5)
    • Marqueur tumoral = LDH
      • LDH pour évaluation de la masse tumorale
    • Recherche d’un foyer infectieux (PMZ)
      • VS-CRP / hémocultures / ECBU / radio thorax
      • Coprocultures / prélèvement de gorge / panoramique dentaire
    • Recherche d’une CIVD
      • Bilan d’hémostase: D-dimères / TP-TCA / fibrinogène / PDF
      • Fond d’oeil: recherche une hémorragie rétinienne
    • Recherche d’un syndrome de lyse tumorale
      • Créatinine (IRA) / iono (hyperkaliémie) / calcémie (hypocalcémie) / phosphatémie (hyperphosphatémie)
      • LDH et uricémie (↑↑) / GDS: acidose métabolique
      • !! Remarque: hypokaliémie initiale de transfert: à respecter +++
    • Recherche d’une atteinte méningée
      • !! Seulement après recherche +/- correction d’une CIVD +++ (PMZ)
      • PL et analyse du LCR (si LAL +++): éléments >5/mm3 dont blastes
  • Pour bilan pré-thérapeutique
    • Bilan pré-transfusionnel: Gpe-Rh-RAI / sérologies: VIH-VHB-VHC
    • Bilan pré-chimiothérapie: cf item 141 dont ETT (cf anthracycline)
    • Bilan pré-allogreffe: typage HLA (patient et fratrie)
    • !! NPO cryoconservation du sperme au CECOS (PMZ)

– Evolution

• Quel que soit le type de leucémie aiguë
  • Evolution naturelle
    • Toujours défavorable en l’absence de traitement +++
    • Rémission complète après Tt d’induction le plus souvent: 70-80% des cas au total
    • Mais taux de rechute important (20-30% des LAM sont en rémission à 3ans…)
  • Complications (4 en aigu)
    • Liées à l’insuffisance médullaire: hémorragie / neutropénie fébrile / anémie
      • !! toute fièvre chez un patient leucémique est une urgence vitale (PMZ)
      • Bilan infectieux en urgence: hémocultures / ECBU / RTx / retrait PAC ++
      • Isolement protecteur et ABT probabiliste en urgenec: Tazo + aminoside IV
    • Syndrome de lyse tumorale (5) +++
      • Secondaire à la lyse des blastes (spontanée ou induite par la chimiothérapie)
      • → IRA par NTA / hyperuricémie ++ / acidose / hyperkaliémie / hypocalcémie
    • Coagulation intra-vasculaire disséminée (cf item 339)
      • Dans les LAM M3 ++ / syndrome thrombotique et hémorragique
      • Diagnostic: D-Dimères > 500ng/mL + TP < 50% ou P < 50 000/mm3
    • Leucostase
      • Pulmonaire  = SDRA: Sd alvéolo-interstitiel + PaO2/FiO2 < 200 (cf item 193)
      • Cérébrale = confusion / troubles de la conscience / coma (!! faire le FO)
    • Complications chroniques
      • Iatrogènes: IC sur anthracyclines / corticoïdes.. (item 141)
      • Evolutives: rechute et décès
• Facteurs pronostiques
  • Quel que soit le type de leucémie aiguë +++ (7)
    • Terrain: âge et comorbdités
    • Hyperleucocytose élevée
    • Syndrome tumoral (neuro-méningé ++)
    • Type de LA (classification FAB)
    • Facteurs cytogénétiques
    • Etiologie: LA secondaires
    • Réponse au traitement incomplète ou longue
  • Facteurs de mauvais pronostic pour les LAM
    • Age +++ : âge extrêmes (NN et > 65ans)
    • Type de LAM: secondaire (FdR) et M0/M4/M5/M7
    • Syndrome tumoral et hyperleucocytose importante
    • Cytogénétique: anomalies chromosomes 5-7-8
    • (facteurs de bon pronostic: t(8;21) / inv(16) / t(15-17))
    • Durée d’obtention de la rémission complète longue
  • Facteurs de mauvais pronostic pour les LAL
    • Age: < 1an ou > 10ans (meilleur si 2-10ans)
    • Sexe: masculin et race: noire
    • Immunophénotype: LAL T / B sans CD10
    • Type de LAL: LAL 3 (Burkitt)
    • Hyperleucocytose importante (> 100 000/mm3)
    • Cytogénétique: hyperploïdie
    • Réponse au Tt incomplète ou longue +++
• Rémission et survie
  • Pour les LAM
    • Rémission complète = 75% et survie à 5ans = 30%
  • Pour les LAL: selon le terrain +++
    • Enfants: rémission complète > 95% et survie à 5ans = 80%
    • Adultes: rémission complète = 80% et survie à 5ans = 30%

– Traitement

• Prise en charge
  • Hospitalisation en urgence / en hématologie
  • !! Isolement protecteur si patient neutropénique (PMZ)
  • Bilan diagnostique / du retentissement / pré-thérapeutique
  • Réunion de concertation pluri-disciplinaire (RCP / PPS)
• Tt curatif = chimiothérapie
  • Phase d’induction
    • Objectif: obtention de la rémission complète
      • Normalisation de la clinique et NFS-P/myélogramme (blastes < 5%)
    • Modalités: polychimiothérapie séquentielle
      • LAM: anthracycline + cytosine
      • LAL: vincristine + corticoïdes (+++)
    • !! Remarque: si envahissement méningé
      • Chimiothérapie intra-thécale (MTX) + radiothérapie crânio-méningée
  • Phase de consolidation
    • Objectif = prolonger la rémission
    • Modalités: polychimiothérapie moins intensive
  • +/- Intensification
    • En vue d’une allogreffe de CSH si chimiorésistance
  • Phase d’entretien
    • !! seulement si pas d’intensification (greffe)
    • Objectif: éviter les rechutes à distance
    • Modalités: chimiothérapie ambulatoire pendant 2-3ans
• Allogreffe de cellules souches hématopoïétiques
  • Indications
    • En cas de résistance ou de rechute précoce après le Tt d’induction
    • !! compatibilité HLA complète nécessaire (que la fratrie: 1/4 de chance)
  • Modalités
    • Intensitification pré-greffe: chimiothérapie +/- radiothérapie corps entier
    • → action anti-tumorale / vacuité médullaire / IS (action anti-rejet)
    • Puis injection IV des progéniteurs issus de la moelle du donneur
  • Complications
    • M. veino-occlusive = occlusion non thrombotique des v. sinusoïdes hépatiques
    • Maladie de greffon contre l’hôte (GVH) aiguë: érythème / diarrhée / cholestase
• Tt des complications +++
  • Syndrome de lyse tumorale
    • Hyperhydratation parentérale +/- alcalisation par bicarbonates (si allopurinol) en prévention
    • Hypo-uricémiant: urico-freinateur (allopurinol PO) ou uricolytique IV  (++)
    • Discuter diurèse forcée (furosémide / sans K+!) / épuration extra-rénale rare
    • !! Prévention = fractionnement des 1ères doses de chimio + surveillance bio.
  • Neutropénie fébrile (cf item 81)
    • Prévention: isolement protecteur / bains de bouche
    • Bi-ABT: probabiliste et en urgence: Tazocilline® + aminoside +/- vancomycine
  • CIVD (cf item 339)
    • Tranfusion de PFC pour correction du TP (> 40%) et du fibrinogène (> 1g/dL)
    • Transfusion de CP pour correction de la thrombopénie (si P < 50 000/mm3)
    • Aucun Tt réellement efficace pour sd thrombotique (parfois: HNF, ATIII, prot.C..)
  • Leucostase
    • Transfert en REA / oxygénothéapie +/- leucaphérèse (cytaphérèse)
    • !! Contre-indication à la transfusion de CGR: aggravation (PMZ)
  • Support transfusionnel pour l’aplasie post-chimiothérapie
    • Si anémie < 8g/dL → CGR (sauf leucostase: contre-indiqué +++)
    • Si thrombopénie < 20 000/mm3 → concentrés plaquettaires
  • Prise en charge des autres ES de la chimiothérapie
    • Anti-émétiques / prothèse capillaire, etc (cf item 141)
• Mesures associées
  • Inclusion dans un protocole de recherche clinique
  • Prise en charge de la douleur
  • Prise en charge psychologique: soutien
  • Prise en charge sociale: 100% (ALD)
  • Prise en charge palliative
• Surveillance
  • Clinique: recherche des C° / tolérance du Tt +++ / insuff. médullaire
  • Paraclinique: NFS-P et myélogramme pour efficacité et tolérance

– Synthèse pour questions fermées

• Quelles sont les 6 urgences en cas de suspicion de leucémie aiguë ?
  - anémie mal tolérée / neutropénie fébrile / š hémorragique / CIVD / š de lyse tumorale / leucostase
• Quels sont les 5 examens à réaliser sur un myélogramme pour classer une leucémie aiguë ?
  - cytologie / immunophénotypage / biochimie / cytogénétique / biologie moléculaire
• 3 hypothèses devant une dyspnée au cours d'une LAM ?
  - anémie / pneumopathie infectieuse / leucostase pulmonaire
• Comment évalue-t-on la maladie résiduelle après rémission complète ?
  - par biologie moléculaire