– Généralités

• Définition
  • Myélome: prolifération médullaire monoclonale plasmocytaire
  • → conduisant à l’hyper-production d’une Ig monoclonale
• Epidémiologie
  • Sujet âgé: > 65ans / exceptionnel avant 40ans / sex ratio H > F = 1.6
  • Peu de facteurs de risque: irradiation / pesticide-benzène / génétiques
• Physiopathologie
  • Prolifération plasmocytaire médullaire
    • Insuffisance médullaire → pancytopénie / déficit immunitaire (infections)
    • Résorption osseuse: activation des ostéoclastes (IL-6) → fractures / hypercalcémie
  • Hyper-production d’Ig monoclonale
    • IgG (50%) > IgA (35%) > chaînes légères seules (15%) >> Ig D/E/M
    • Si myélome à chaines légères: κ (2/3) ou λ (1/3)
  • & ses conséquences
    • Atteinte rénale multifactorielle: NTA par précipitation tubulaire +++ / NTI
    • Amylose AL: par dépôt des chaînes légères → atteinte rénale, cardio, etc.
    • Neuropathie périphérique: si action anti-myéline auto-immune (Sd POEMS)
    • Autres: hyperviscosité, cryoglobulinémie (type I), etc.

– Diagnostic

• Clinique
  • Interrogatoire
    • Terrain: patient âgé / rechercher co-morbidités et Tt
    • Signes fonctionnels
      • Asymptomatique (20%) → découverte fortuite (VS / hyperCa / radio)
      • Douleurs osseuses diffuses +++
        • Quasi-constantes et souvent inaugurales (70% des cas)
        • Profondes / à recrudescence nocturne / résistantes aux antalgiques
        • Localisations classiques: crâne / rachis / bassin / os long (MS-MI)
        • Autres: radiculalgies, fractures spontanées ou tassement, etc.
      • AEG +++ sans fièvre (fièvre: rechercher un foyer infectieux)
  • Examen physique
    • ∅ ADP-SMG habituellement
    • Rechercher des C° +++
      • IM: š anémique / š hémorragique / š infectieux
      • Ostéolyse = fractures / hypercalcémie / compression médullaire / etc.
      • Amylose = macroglossie / IC / ecchymoses orbitaires / etc.
• Paraclinique
  • Diagnostic positif
    • VS > 100mm à H1 / sauf: MM à chaine légère ou non sécrétant
    • Protéinémie + EPP + dosage p. + immuno-fixation
    • Hyperprotéinémie importante: jusqu'à > 100g/L
    • Pic monoclonal γ (IgG) ou β (IgA) ou non (chaine légère)
    • Dosage pondéral: ↑ de l’Ig en cause et ↓ des Ig normales
    • Immunofixation (IEPP à défaut): identification du type d’Ig +++
    • Protéinurie des 24H + EPU + immuno-fixation
    • Protéinurie / BU = N (ne détecte pas les chaines légères)
    • Pic monoclonal U (IgG-IgA) ou protéinurie de Bence-Jones (chaine légère)
    • Immunofixation (ou IEPU): identification du type d’Ig ou de chaine légère
    • Radio squelette entier: crâne / bassin / rachis / os longs / grill costal
    • Rx: lacunes (géodes) à l’emporte-pièce / sans condensation périphérique
    • Ostéopénie: hypertransparence diffuse pseudo-ostéoporotique
    • Fractures pathologiques avec érosion de la corticale (critères: cf infra)
    • Myélogramme
    • Myélogramme+++: riche / plasmocytes > 10% / dystrophiques +++ (¢ de Mott)
    • Mise en évidence de la prolifération plasmocytaire = pose le diagnostic
    • Immuno-phénotypage: caractère monoclonal de la prolifération
    • Caryotype: facteur pronostiques: anomalies du χ13 / t(4-14) / del (17p)
    • !! si négatif (infiltration diffuse): n’élimine pas le diagnostic (PMZ) → BOM
    • Critères diagnostiques

    Critères majeurs	Critères mineurs
    1.Plasmocytose médullaire > 30% 2.Tumeur plasmocytaire sur BOM 3. Ig monoclonale: IgG > 30g/L ou IgA > 20g/L ou ch. légère > 1g/L	1. Plasmocytose médullaire > 10% 2. Ig monoclonale (mais seuil non atteint) 3. Lésions osseuses ostéolytiques 4. Diminution des autres Ig sériques
    Diagnostic de myélome si: [1 majeur + 1 mineur] ou [3 mineurs dont 1-2]

  • Retentissement
    • NFS-p avec frottis / hémostase
      • Anémie normocytaire normochrome arégénérative (multifactorielle: cf infra)
      • Frottis: présence d’hématies en rouleaux / rare plasmocytose circulante
      • Leucopénie ou thrombopénie = stade avancé (envahissement ++)
    • Bilan rénal et phospho-calcique
      • Créatinine et clairance: recherche insuffisance rénale +++
      • Hypercalcémie et hypercalciurie: cf résorption osseuse
      • ECBU: étude du sédiment urinaire et rechercher infection
      • !! NPO si insuffisance rénale initiale: échographie rénale (PMZ)
    • IRM du rachis avec injection de Gadolinium
      • Indiquée si suspicion d’atteinte rachidienne ou myélome non sécrétant
      • → plus sensible pour lésions osseuses: hypoS T1 se réhaussant / hyperS T2
      • !! Scintigraphie: non indiquée: inutile car lésion du myélome non fixantes
    • Radiographie d’une zone douloureuse
      • Pour recherche d’une fracture pathologique: cf 6 critères (infra)
    • Bilan infectieux si fièvre
      • !! Toujours une urgence vitale: hémocultures / ECBU / radio thorax
  • Bilan pronostique
    • Albumine et β2-microglobulinémie: permet calcul du score IPI (cf infra)
    • LDH / CRP: activité inflammatoire liées à celle des plasmocytes (par IL-6)
    • Caryotype: recherche notamment une délétion du chromosome 13 ++
    • Eléments du Salmon & Durie: [Hb] / calcémie / radios / dosage pondéral
  • Bilan pré-thérapeutique
    • Bilan pré-chimio: créat-iono / pré-corticoïdes / ECG-ETT (anthracycline)
    • Bilan pré-transfusionnel: Groupe ABO / Rh / RAI
• Formes particulières: devant hypo-γ + VS basse
  • MM à chaîne légère+++ (10-15% des myélomes): chaîne légère totalement filtrée dans l’urine
    • Suspicion sur hypo-γ sans pic à l’EPP / VS normale
    • Confirmation par IFPU: retrouve la chaîne légère + Bence-Jones
    • Pronostic péjoratif car atteinte rénale sévère (précipitation)
  • MM non sécrétant (rare)
  • MM +cryoglobulinémie: précipitation
• Différentiel
  • Lésions osseuses: méta osseuses (cf item 154) / ostéoporose (cf item 56)
  • Pic Ig monoclonal: GMSI (cf item 126) / amylose (cf item 126) / LNH / Walderström / LLC / ...
  • L'un ou/et l'autre: plasmocytome = tumeur plasmocytaire isolée → évolution vers myélome à 50%

– Complications

• Infectieuses+++
  • 1ère cause de décès: toute fièvre est une urgence vitale: rechercher le foyer (PMZ)
  • Hypogamma → infections à pyogènes (encapsulés): pneumopathies – IU – ORL…
  • ID multifactorielle: ↓ des Ig normales / insuffisance médullaire / chimiothérapie, etc.
• Rénales = IRn multifactorielle
  • IRA fonctionnelle
    • sur déshydratation / aggravée par hypercalcémie ++
  • Néphropathie à cylindre myélomateux (NCM ou tubulopathie myélomateuse)
    • La plus fréquente des néphropathies myélomateuses / IRA isolée et sévère (pas d'hématurie pas d'HTA pas d'oedèmes)
    • Dûe à la précipitation intra-tubulaire de chaînes légères / facteur déclenchant
  • Maladie des dépôts d’Ig monoclonale (maladie de Randall)
    • Par dépôts tissulaires non amyloïdes en général de chaînes légères
  • Š de Fanconi
    • Dysfonction du TCP / souvent incomplet / acidose rénale tubulaire (cf item 319)
    • Acidose métabolique rénale avec hypokaliémie / glycosurie normoglycémique
  • Amylose AL (cf infra)
  • Autres: néphrocalcinose / GNRP sur cryoglobulinémie / NTA sur chimiothérapie..
• Osseuses
  • Hypercalcémie +++ : et ses complications: DEC, troubles neuro..cf item 319
  • Fractures: tassements vertébraux et autres fractures pathologiques
    • !! signes devant faire suspecter une fracture pathologique (≠ ostéoporotique) (7)
      • Forme asymétrique / hétérogène / « en galette »
      • Ostéolyse: absence de respect des corticales
      • Recul du mur postérieur (complication neurologique)
      • Atteinte des pédicules (arc postérieur): « vertèbre borgne »
      • Topographie: fracture au-dessus de T6 (ou T4 / cervicale)
      • Anomalie des parties molles / présence d’une épidurite en IRM
• Hématologiques
  • Anémie multifactorielle ++
    • insuffisance médullaire sur prolifération plasmocytaire
    • insuffisance rénale (↓ EPO) / inflammatoire (cytokines) / iatrogène
  • Insuffisance médullaire: anémie (précoce) + neutropénie et thrombopénie (tardifs)
  • Hyperviscosité: par ↑ de l’Ig monoclonale sécrétée → C° thrombotiques (AVC)
• Neurologiques
  • Compression médullaire / radiculaire: par atteinte lytique rachidienne
  • Syndrome d’hyperviscosité: céphalées / confusion / vertiges / BAV / AVC
  • Neuropathie périphérique: !! étiologies à évoquer devant une NP sur myélome
    • Auto-immune: activité auto-Ac anti-myéline (anti-MAG) de l’Ig
    • Iatrogène: post-chimiothérapie (vincristine ++)
    • Amylose AL secondaire
    • Insuffisance rénale chronique
• Amylose AL (cf item 126)
  • Par dépôt tissulaire des chaînes légères: dans 5% des myélomes (à chaîne λ +++)
  • Atteinte rénale: NG +/- syndrome néphrotique secondaire et ses C° (MTEV, etc..)
  • Atteinte cardio: insuffisance cardiaque à rechercher par ETT (!! si anthracycline)
  • Atteinte neuro: neuropathie périphérique / dysautonomie +++ (hypoT orthoS, transit)
  • Autres atteintes: ecchymose et purpura / syndrome canal carpien / macroglossie…
  • → Diagnostic par biopsie (glandes salivaires ++) et coloration au rouge congo + IF

– Traitement

• Prise en charge
  • Réunion de concertation pluridisciplinaire (RCP) (PMZ)
  • Programme personnalisé de soin / bilan d’extension et du terrain
• Tt curatif
  • Indications
    • !! On ne traite que les stades II ou III (dans Salmon et Durie)
    • Sinon: abstention thérapeutique / Tt symptomatique / surveillance +++
  • Modalités
    • Chimiothérapie (cf item 141)
      • si > 70ans: chimiothérapie séquentielle orale (melphalan-prednisone-thalidomide)
      • si < 70ans: polychimiothérapie IV (vincristine-adriablastine-dexaméthasone)
    • Autogreffe de cellules souches du sang périphérique
      • Traitement de référence pour les patients < 60ans
      • Après conditionnement par intensification de la chimiothérapie (melphalan)
      • Allogreffe si récidive ou facteur de mauvais pronostic
• Tt des complications +++
  • Tt de l’hypercalcémie
    • Bisphosphonates systématiques: Arédia® (pamidronate) en IV (!! foyer infectieux dentaire)
    • Hyperhydratation + alcalinisation si HyperCa aiguë (cf item 319)
  • Tt antalgique
    • Antalgiques palier III morphiniques ++ : titration puis Tt de fond (cf item 66)
    • !! NPO co-analgésiques: radiothérapie osseuse / bisphophonates / corticoïdes
  • Tt des infections
    • Vaccination anti-grippale / anti-pneumocoque +++
    • Hygiène / surveillance / ABT précoce si fièvre
  • Tt de l’insuffisance rénale
    • CI aux médicaments néphrotoxiques / Eviter IEC-AINS
    • Hyper-hydratation en cas d’examen radiologique avec iode
  • !! Devant une compression médullaire sur myélome
    • La chimiothérapie est une urgence +++ (bolus de corticoïdes en IV)
    • La radiothérapie est à programmer rapidement
  • Autres complications
    • Transfusion sanguine en cas d’anémie importante
    • Décompression chirurgical + corset en cas de fractures du rachis
• Mesures associées
  • Prise en charge de la douleur
  • Prise en charge psychologique: soutien
  • Prise en charge sociale: 100% (ALD)
  • Prise en charge palliative
• Surveillance
  • Clinique: douleur / AEG (poids !) / fièvre / fractures
  • Paraclinique: VS / dosage des Ig / CRP / Calcémie et Créatinémie
    • !! Le critère de surveillance paraclinique est l’EPP (intégration du pic)

– Pronostic

• Classification de Salmon & Durie +++

  Stade I (masse faible) →tous les critères	Biologie: Hb > 10g/dL et Ca < 3 mM Radiologie: aucune lésion osseuse [Ig] : IgG < 50g/L ou IgA < 30g/L ou BJ < 4g/24h
  Stade II (intermédiaire)	Ni l’un ni l’autre: tout ce qui n’est pas I ou III !
  Stade III (masse élevée) → au moins 1 critère	Biologie: Hb < 8.5g/dL ou Ca > 3mM Radiologie: > 3 lésions osseuses [Ig]: IgG > 70g/L ou IgA > 50g/L ou BJ > 12g/24h
  !! on ajoute selon la fonction rénale: préservée (A) ou IRC (créatinine > 175μM) (B)

• Survie
  • Globalement: médiocre: 2-5ans en moyenne tout stade
  • Mais: certains myélome stade I peuvent rester stables années
• Facteurs pronostiques+++
  • Terrain: âge élevé / insuffisance rénale avancée / co-morbidités, etc.
  • Salmon&Durie (5): [lésions radio / calcémie / Hb / dosage pondéral / créatinine]
  • Score IPI: β2-microglobuline / albuminémie (cf infra)
  • Type d’Ig: chaines légères (λ surtout) et lourdes IgA/D de mauvais pronostic
  • CRP ou LDH élevés: CRP corrélée au taux d’IL6 (= activité des plasmocytes)
  • Cytogénétique: translocation (4-14) / del (17p) / anomalies du χ13
  • Réponse au Tt: mauvaise réponse à la chimiothérapie (chimiorésistance)
• Remarque: index pronostique internationnal (IPI)

  Stade I	β2-microglobuline < 3.5mg/L Albuminémie > 35g/L
  Stade II	Si ni l’un ni l’autre
  Stade III	β2-microglobuline > 5.5 mg/L

– Synthèse pour questions fermées

• 4 hypothèses devant un tableau de neuropathie périphérique au cours du myélome ?
  - amylose AL IIaire / iatrogénie (vincristine) / auto-immune (activité anti-MAG, rare / IRnC
• 2 examens biologiques à demander pour évaluer le pronostic selon IPI ?
  - albumine / β2-microglobuline
• 2 effets secondaires du thalidomide ?
  - MTEV / neuropathie périphérique